张亮基之后，骆秉章复由湖北转任湖南巡抚。礼贤下士，可以说是三顾茅庐，请布衣左宗棠出山为其幕僚，信任有加，坦诚相待，推衣推食，励精图治，湖湘大治，太平军不能立足。骆秉章又动员刑部侍郎曾国藩回籍创办湘军，并鼎力扶助，使这支新型民兵终于成为太平军的强劲对手。他实际和曾国藩同为湘军的创始人。骆秉章于理财也自有章法，在安定民心，不扰民基础上仍然有所建树，为湘军作战提供了源源不断的粮饷。以致左宗棠在《答毛寄耘中臣书》中由衷赞道：“先生抚湘前后十载，德政既不胜书，武节也非所短。事均有迹，可按而知。而其遗之尤，溥无如剔漕弊，罢大钱两事。”其实，湘军源出湖南，从成军到举荐人才（左宗棠、郭嵩焘、罗泽南、彭玉麟、刘长佑等），供应粮秣，策应作战，谋略、策划、运筹帷幄，无不源自骆秉章、并及曾国藩、左宗棠、胡应麟。从这个意义讲，湘军真正的幕后英雄，宗帅是骆秉章而非他人。
咸丰十年（1860年）骆秉章升调四川总督，到任之初，整饬吏治，亲督盐政，于蜀南长宁击退并最后消灭云南农民军李永和、蓝朝鼎部，保住了川南的安宁，朝廷西南的盐税收入。同治二年（1863）四月，流窜作战的石达开全军主力在大渡河边的紫地（今安顺场），被骆秉章率领的湘军截击。在身陷死地，无由得生的境遇下，石达开为保全军将领士兵的生命，不得已以残余六千余众向骆秉章请降，骆秉章遣散4000余众，为免后患，杀死将领200多人、骨干军士2000余人，石达开也被押到成都问斩。至此，太平军起事六王，除洪秀全服毒自杀，东王杨秀清被洪指示北王韦昌辉所杀，韦昌辉又被洪秀全密令杀死而外;南王、西王、翼王皆死于骆秉章之手。清政府以此授予骆秉章“赏头品顶戴”、“晋加太子太保衔”、“赏戴双眼花翎”、“晋加一等轻车都尉世职”。同治四年，骆秉章又遣军于甘肃阶州（今武都），围剿西北反清回军，效忠朝廷不遗余力。至同治六年（1867年）十一月病逝于任上，终年75岁。
