2005年1月24日，尤先科任命季莫申科为政府临时总理。同月，乌克兰检察机关宣布，由于缺乏证据，乌克兰检察机关已结束对季莫申科及其家人的犯罪调查。2005年2月4日，季莫申科以压倒性优势，正式登上乌克兰总理宝座。
2005年9月8日，尤先科以政府工作不力和缺乏团队精神为由，解散了季莫申科政府。他批评季莫申科的作为造成了乌克兰经济增长减缓和执政联盟内部的政治冲突。
2007年9月议会选举后，她再次出任政府总理。2010年2月举行的总统选举中，季莫申科败给政治对手亚努科维奇，她领导的内阁被迫下台。
2011年10月11日，季莫申科因在2009年因反对派起诉签署乌俄两国天然气供应协议中滥用职权被判7年监禁。但季莫申科本人拒绝认罪，季莫申科声称其遭到“政治迫害”，随后提起上诉。12月30日，季莫申科进入哈尔科夫州卡恰洛夫斯基女子监狱服刑。2012年8月29日，乌最高法院驳回季莫申科关于天然气案的上诉，维持原判。2014年2月22日晚，亚努科维奇倒台，季莫申科被最高行政议院无罪释放，并在首都基辅独立广场发表演讲，呼吁独立广场上的支持者们在没有达到所有预期目标之前一定要坚守信仰。
2014年2月22日晚，在首都基辅独立广场发表演讲，呼吁坚守在独立广场上的支持者在没有实现所有预期目标之前不要离开广场。 她在对数百名支持者讲话时谈及在独立广场被打死的示威民众，称“英雄永远不死。”她呼吁将杀人凶手绳之以法。
2012年5月，季莫申科因背部疼痛入乌东部城市哈尔科夫一家医院治疗。乌克兰议会2014年，2月22日高票通过了关于释放季莫申科的决定后，24日晚通过其个人官方网站宣布，接受德国总理默克尔关于季莫申科赴德国接受治疗的提议。
季莫申科将赴德国首都柏林的一家医院接受治疗。
人物轶事
2014年10月22日，乌克兰基辅，乌克兰祖国党的成员在基辅市中心放置多个装满请愿书的箱子，要求就乌克兰是否加入北约举行全民公投，祖国党领导人季莫申科现场助阵。
社会评价
前保镖谢尔盖：作为企业家，季莫申科的攻击性较强，善于说服自己的竞争者。
季莫申科有个优秀的班底，擅长选用最优秀的人，思维很敏捷，对自己所做的事情有信心。季莫申科对待下属非常好，给员工发放的工资比其他公司高，一年有5-6次额外发放奖金，节日期间还有礼物，对于下属对自己的议论，她从不激动，平静对待。
橙色革命期间，部分西方媒体封她为“革命的圣女贞德”。季莫申科还被《每日邮报》（DailyMail）和《20Minutos》封为“全球最美丽的女政治家”之一，另也在“最火辣国家领导人”部落格中名列第一位。
季莫申科不是昂山素季。她与这个国家政治不堪的过去有千丝万缕的联系。她自己就曾是一个寡头。从寡头到改革派的转身，虽然目前看来赢得了外界的信任，却难以避免在部分乌克兰人心中的怀疑。
